Con respecto a la presencia de uno o múltiples nódulos, parece ser que la aparición de un nódulo dominante en una glándula multinodular implica los mismos riesgos de malignidad que un nódulo solitario. El desarrollo de un nuevo nódulo solitario o el crecimiento rápido de un nódulo dominante preexistente deben hacer sospechar malignidad, pero un nódulo maligno puede presentar un crecimiento extremadamente lento y permanecer durante años antes de ser diagnosticado. Sin embargo, la presentación súbita de un bulto doloroso en el tiroides es casi patognomónica de hemorragia en un nódulo coloide, que es importante reconocer, ya que es habitual la resolución espontánea en pocas semanas sin necesidad de intervención médica.

Los factores geográficos pueden tener un papel en el desarrollo del carcinoma papilar, que parece tener una mayor incidencia en regiones ricas en yodo, a diferencia del carcinoma folicular, más frecuente en áreas de bocio endémico por deficiencia de yodo.

Los nódulos tiroideos son más frecuentes en mujeres y cuando aparece un nódulo solitario en el varón conlleva un mayor riesgo de malignidad. Una historia familiar de trastornos endocrinos puede orientar hacia un carcinoma medular (CMT), que constituye el 7% de los cánceres de tiroides y en más del 20% de los casos forma parte de un síndrome MEN 2 (A o B) o, con menos frecuencia, se trata de un CMT familiar no MEN. La coexistencia de otras enfermedades endocrinas, especialmente el feocromocitoma, debe ser descartada previamente a cualquier intervención sobre el tiroides. El carcinoma papilar tiene también, en ocasiones, carácter familiar, y se ha descrito en asociación con la poliposis adenomatosa familiar (síndrome de Gardner)y el síndrome de ataxia-telangiectasia.

El paciente se encuentra habitualmente eutiroideo, pero la presencia de datos de disfunción tiroidea puede ayudar a establecer el diagnóstico. Por ejemplo, el hipertiroidismo sugiere un nódulo tóxico autónomo, mientras que el hipotiroidismo hace pensar en una enfermedad de Hashimoto nodular o un cambio linfomatoso en una enfermedad de Hashimoto. La palpación determina si se trata de un verdadero nódulo solitario o un nódulo dominante en un bocio multinodular. En cerca del 50% de los casos de nódulo clínicamente solitario, éste forma parte de una glándula multinodular, como se comprueba en ecografía o en el estudio histológico postoperatorio. A esta distinción se le prestó en el pasado una atención inadecuada, pero los datos actuales sugieren unos riesgos de malignidad similares en ambos casos. Esto es de especial interés en los casos de bocio multinodular con un nódulo dominante que aumenta rápidamente de tamaño, que debe tratarse como si fuera un verdadero nódulo solitario. Un nódulo duro y fijo sugiere malignidad, aunque algunos carcinomas papilares se pueden presentar como lesiones quísticas y el carcinoma folicular puede ser hemorrágico y blando. Por el contrario, un nódulo coloide benigno puede ser duro por una calcificación distrófica. El valor de la consistencia del nódulo es sólo relativo. Sin embargo, la presencia de adenopatías es altamente indicativa de malignidad. El denominado tiroides aberrante lateral con cambios quísticos en un nódulo linfático cervical afectado por un carcinoma papilar puede confundirse con un quiste branquial.

La aparición de una paresia recurrencial en ausencia de enfermedad respiratoria o cirugía tiroidea previa es altamente indicativa de malignidad, con invasión directa por el tumor. Ocasionalmente, esta paresia nerviosa puede ser debida a compresión por una enfermedad nodular coloide benigna, en cuyo caso suelen coexistir síntomas de compresión de esófago y/o tráquea que pueden requerir, por sí mismos, intervención quirúrgica independientemente de la sospecha de benignidad o malignidad del proceso.